Dynamique pathologique des cellules souches hématopoïétiques

Chez un individu en santé, environ 1 trillions de cellules sanguines sont produites chaque jour par un processus complexe, l’hématopoïèse. Lors de ce processus, les cellules souches hématopoïétiques produisent des cellules progénitrices de différentes lignées qui à leur tour génèrent des cellules sanguines matures (c.-à-d. des cellules complétements différenciées). Lorsqu’une perturbation survient lors de l’hématopoïèse, une prolifération incontrôlée des cellules myéloïdes non-matures peut causer une accumulation de ces dernières dans le sang et la moelle osseuse. Une telle accumulation est un indicateur de leucémie, incluant la leucémie myéloïde aiguë.  

Notre travail combine des approches stochastiques et déterministes de modélisation de l’hématopoïèse et des modèles pharmacocinétiques et pharmacodynamiques (PK/PD) afin de comprendre comment les clones sont générer pendant les phases (pré)-leucémiques. En collaboration avec d’autres chercheurs, nous explorons ces dynamiques par des xénogreffes ex vivo afin de fournir une image complète et précises de l’évolution des cellules souches hématopoïétiques clonées.   

L'hétérogénéité des cancers et la résistance aux traitements

L'hétérogénéité (dans les tumeurs solides et dans le système hématopoïétique) est une barrière aux traitements oncolytiques et rend les stratégies de soins cliniques plus compliquées. Nous travaillons avec des collaborateurs cliniciens afin de comprendre les mécanismes de résistance aux médicaments des tumeurs hétérogènes et/ou des cellules sanguines. En retour, les procédés que nous avons découvert sont utilisés afin de modifier les stratégies thérapeutiques actuelles afin d’améliorer la réponse des patients.    

Reconstruction des réseaux immunologiques

Les troubles hématopoïétiques, tels que la neutropénie cyclique et la thrombocytopénie cyclique, nous offrent un aperçu des multiples réseaux de contrôle qui régulent la production de cellules sanguines. En utilisant des données provenant de personnes présentant une hématopoïèse perturbée et en appliquant des techniques de systèmes dynamiques et statistiques telles que le convergent cross mapping et la procédure spectrale du périodogramme, nous reconstruisons des réseaux immunologiques de cytokines et de cellules sanguines. Le partionnement des données et les mesures de seuil nous permettent de nous concentrer sur les "centres névralgiques" qui contrôlent l'hématopoïèse pour nous donner une image plus claire de la régulation de l'hématopoïèse à l’état d'homéostasie.

Identifier les mécanismes immunophysiopathologiques et personnaliser les régimes thérapeutiques et de vaccination grâce aux essais cliniques in silico

Les traitements modernes combinent fréquemment plusieurs médicaments. Par exemple, la chimiothérapie combinée peut cibler différents mécanismes d'action contre les cellules cancéreuses, et la trithérapie antirétrovirale associe différentes classes d'antirétroviraux pour contrôler au mieux les charges virales et les symptômes de la maladie. Malheureusement, la thérapie combinée peut entraîner une charge thérapeutique élevée et peut augmenter la toxicité globale. La réalisation d'essais cliniques pour tester différentes combinaisons thérapeutiques est un processus long et coûteux. L'attrition globale lors du développement des médicaments est élevée pour diverses raisons, notamment les échecs des essais cliniques. 

Nous avons développé une plateforme d'essais cliniques in silico pour tester efficacement différentes combinaisons de médicaments et schémas thérapeutiques avant de les tester en essais cliniques. Notre approche combine nos différents modèles mécanistiques du système immunitaire et de pharmacologie quantitative des systèmes de manière rationnelle et quantitative afin de planifier et d’optimiser la thérapie, ce qui nous permet d’adapter ou de personnaliser les schémas thérapeutiques aux cohortes de patients ou aux individus.

COVID-19

Nous avons développé une gamme d'outils quantitatifs avec lesquels nous pouvons interroger l'infection par le SARS-CoV-2 et la manifestation clinique du COVID-19. Nous nous concentrons particulièrement sur les modèles immunologiques intra-hôtes pour identifier les mécanismes physiopathologiques conduisant au COVID-19 sévère, y compris les réponses différentielles aux variants viraux. En améliorant notre compréhension de l'infection par le SARS-CoV-2 et des réponses immunitaires à ce coronavirus, nos résultats rationalisent le processus de prise de décision préclinique et les régimes de vaccination.

Étude des maladies virales à l'aide de cohortes de patients virtuels

Nous utilisons des modèles mathématiques et informatiques pour décrire les réponses immunitaires intra-hôtes aux maladies virales telles que la grippe et le SARS-CoV-2 ainsi que d’autres virus tels que le cytomegalovirus et le virus de la varicelle et du zona. Notre approche repose sur des cohortes de patients virtuels générées à partir de données expérimentales et cliniques, chaque patient virtuel étant sélectionné en fonction de trajectoires de maladies réalistes. Étant donné que les cohortes de patients virtuels sont identiques, il est possible d'établir des relations causales entre les changements de stratégie de traitement et l'état de la maladie et de trouver les mécanismes entraînant des résultats graves.